Предположение, что рак развивается из стволовых клеток, впервые возникло более 150 лет назад. Тем не менее, к началу двадцатого века данная теория была отброшена, и ее место заняла гипотеза, что рак возникает от де-дифференциации, которая стала общепринятой. Затем, около 50 лет назад, благодаря исследованиям развития рака из зародышевых тканей (teratocarcinomas), ученые подтвердили возникновение рака из стволовых клеток, и благодаря этому, стало понятно, что рак можно лечить с помощью индукции дифференциации (дифференциационная терапия). Теория teratocarcinomas долгое время считалась исключением из правил для большинства видов рака до 1980 годов. Затем исследования о клеточном происхождении рака при экспериментальном гепато канцерогенезе показали, что химический гепатоцеллюлярный рак не связан с де-дифференциацией гепатоцитов, как было принято считать, а скорее с созреванием в гепатоцитной линии.
За последние 10 лет дифференциальная терапия применялась с большим успехом, особенно при раке крови (лейкозы) путем инактивации сигнальных путей, которые позволяют лейкозным клеткам размножаться и не умирать (задержка созревания). Данный вид терапии рака в настоящее время осуществляется с помощью небольших ингибирующих молекул или ингибирующих РНК (iRNAs) для блокирования сигналов, которые поддерживают «стволовость», так что лейкозным тканям разрешают дифференцировать. Обычные химиотерапия, лучевая терапия, а также анти-ангиогенная терапия действуют на карциному. Когда эти виды лечения прекращают, рак развивается снова.
Происхождение всех тканей идет от стволовых клеток. Именно из них возникают и развиваются все клетки нашего организма. Человек зарождается из двух клеток, из которых развиваются стволовые клетки, из которых, в свою очередь, развиваются все ткани и системы организма. Именно из этих тканей возникает большинство видов рака.
Здоровые ткани и опухолевые ткани содержат одни и те же составляющие:
- стволовые клетки
- транзитно-усиливающие клетки,
- и терминально дифференцированные клетки.
В здоровой ткани может начаться рост раковых клеток из-за разделения транзитного усиления клеток. Как правило, стволовых клеток в как в здоровых, так и в раковых тканях относительно мало, по сравнению с транзитно-усиливающими и терминально дифференцированными клетками, и они не участвуют в пролиферации. Раковая ткань отличается от здоровой тем, что транзитно-усиливающие клетки накапливаются в раковых тканях, тогда как в здоровых тканях они дифференцируют так, чтобы больше не разделяться.
Рак кожи
Одним из показательных примеров нормальной клеточной линии является рак кожи. Плюрипотенциальные клетки и эпидермальные стволовые клетки находятся в луковице волосяного фолликула. Эпидермальные стволовые клетки в основном находятся в базальном слое кожи и в гораздо меньших количествах, чем транзитно-усиливающие карциномы, расположены в других слоях. Созревание осуществляется путем накопления цитокератина, который становится заметным в зернистом слое. Цитоплазма клеток в зернистом слое наполняется гранулами, и в конечном итоге, клетка теряет свою структуру, образуется наружный слой из бесклеточного кератина.
Рак кожи возникает при созревании клеток на различных уровнях дифференциации эпидермиса. Задержка созревания первобытных предшественников ткани кожи преобразуется в увеличение волосяной части фолликула и приводит к трихоэпителиомам, которые различаются по клеточной дифференцировке, но обычно содержат как кератин, так и базальный слой, четкие клетки, характерные для фолликула. Клетки в базальном слое могут привести к базально-клеточному раку или плоскоклеточному раку. Избыточная экспрессия Ras приводит к плоскоклеточному раку, а так же приводит к гиперплазии предстательной железы (папилломы). Папилломы не прогрессируют в инвазивные опухоли. Изучение клеточных популяций рака кожи показывает, что злокачественные клетки могут также дифференцироваться, но пролиферативная транзитно усиливающих клеток рака не равномерно, в отличие от здоровых тканей.
Разница между нормальной тканью и возобновленной опухолевой тканью заключается в количестве клеток, которые получаются путем деления клеток в нормальной ткани по существу равно количеству клеток, которые неизлечимо дифференцируются в данный период времени, так что общее число клеток остается постоянным.
В противоположность этому, в опухолевых тканях пролиферирующих транзитно усиливающие клетки не все терминально дифференцируются, и количество опухолевых клеток возрастает. В здоровых тканях возобновление роста опухолевых тканей состоит из небольшой части клеточной популяции резерва. Когда клетка делится, она образует одну дочернюю, которая содержит стволовые клетки, и еще одну клетку, которая начинает процесс дифференциации, став транзитной усиливающей клеткой (ассиметричное деление). Таким образом, стволовые клетки остаются в ткани в течении длительного времени. Количество раковых клеток со временем увеличивается, так как транзитно-усиливающие клетки дают начало двум клеткам, которые не созревают и сохраняют потенциальную способность к делению (симметричное деление) или зрелые клетки не умирают, или оба эти процесса вместе.
Попытки отделить опухолевые ткани от здоровых были начаты в 1950 годах. При этом были даже некоторые ранние исследования, благодаря которым предполагалось, что нормальные ткани содержат стволовые клетки со злокачественным потенциалом. Тогда же было установлено, что злокачественные клетки могут быть получены из нормального миокарда крыс (фибробластов), если клетки культивировали в течении длительного времени в анаэробных условиях. Большинство нормальных клеток ткани не могут выжить в этих условиях, именно поэтому нормальные ткани содержат редкие клетки с потенциалом злокачественных новообразований.
